外泌體運用在新冠肺炎COVID-19的治療

  2019年，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)所引發的新冠肺炎(COVID-19)全球大流行，使得無數生命喪失並造成嚴重經濟損失，人類正面臨前所未有的嚴峻挑戰。世界衛生組織(World Health Organization, WHO)宣布將新型冠狀病毒疫情提升為「國際關注的公共衛生緊急事件(Public Health Emergency of International Concern, PHEIC)」。病毒傳播迅速且無有效抗病毒藥物或疫苗，導致全球疫情蔓延不止，醫療系統遭受巨大衝擊，致使世界各國極力投入研發有效的疫苗或治療方法來阻止這場緊急危機的傳播與傷害。

  COVID-19 感染的症狀從輕微到嚴重不等。輕度症狀可能包括喉嚨痛、流鼻涕和輕度發燒；嚴重的症狀表現為高燒、呼吸急促和急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，甚至可能導致死亡。目前針對 COVID-19 相關急性肺損傷的治療和臨床介入措施包括呼吸支持（非侵襲性呼吸器和機械式呼吸輔助）、非特異性抗病毒藥物、皮質類固醇和免疫調節。由於對上述治療方式無反應的重症 ICU 患者群體的死亡率非常高，因此需要新的方法來減輕與 COVID-19 感染相關的症狀。近期的臨床證據顯示，新型冠狀病毒感染造成免疫系統反應過度，肺組織的細胞因子(cytokines)和趨化因子（chemokines）大量產生，引發細胞激素風暴(cytokine storm)是一個顯著的可能致病因素。COVID-19 感染患者血液中表現出高濃度的促發炎細胞激素，包括 GCSF、IP10、MCP1、MIP1A 和 TNF-α，導致急性呼吸窘迫症候群的發生，是感染COVID-19所造成相關發病率和死亡率的主要原因。有鑑於細胞激素風暴是導致廣泛性肺損傷甚至死亡的原因，因此消除細胞激素風暴、抑制發炎免疫反應，以及肺組織的修復和再生可能是 COVID-19 的有效治療方式。

  研究發現，間質幹細胞 (Mesenchymal stem cells, MSC)及其分泌之外泌體(exosome)，擁有免疫調節、抗發炎及促進組織修復再生的特性，運用於治療發炎性疾病與各種退化性疾病的效果顯著，因此相當具有潛力作為對抗COVID-19的治療使用。目前認為使用外泌體的無細胞療法(Cell-free therapy) 比起使用間質幹細胞療法的安全性更高。此外，間質幹細胞體積大，無法穿過生理屏障，因此它們也有阻塞循環和陷入肺脈管系統的風險，然而奈米尺寸的外泌體具有穿過生理屏障的能力並且在循環中穩定。外泌體攜帶各種生物活性分子，這些分子對細胞間通訊在許多疾病和感染的發病機制中發揮作用。已有文獻證實間質幹細胞分泌之外泌體可以對抗急性呼吸窘迫症候群，試驗結果顯示外泌體治療後相關的細胞激素風暴及促發炎(pro-inflammatory)信號生物分子顯著減少，同時外泌體還增加了抗發炎 (anti-inflammatory) 信號介質的水平，這些介質可以通過增加肺泡上皮的通透性和功能來降低肺損傷的嚴重程度。進一步深入研究，外泌體將線粒體轉移到肺泡細胞的能力進一步提高了細胞的存活率，從而促進細胞再生。間質幹細胞分泌的外泌體也被發現負責直接抑制病毒增殖的作用，此外外泌體攜帶的miRNA，可以透過表觀遺傳變化改變細胞受體，有助於阻止許多 RNA 病毒的侵襲，如流感、C型肝炎和冠狀病毒。外泌體除了本身擁有的各種治療效果外，亦可做為mRNA疫苗包覆載體，改善奈米微脂粒的副作用。因此顯示外泌體相當具有潛力開發成為抵抗COVID-19大流行的奈米武器。

      COVID-19 是目前最大的社會經濟以及公共衛生危害，改變人類生活型態。不論是有效的疫苗或是治療方法都是迫切所需的。目前已有多項臨床研究正在探索外泌體治療 COVID-19 的安全性與有效性。外泌體提供新穎無細胞療法的機會並且是最先進的在再生醫學技術。

（艾萬霖生技- 蔡韋成碩士）